多肽具有比小分子活性、選擇性更好、無(wú)藥物相互作用(因?yàn)椴辉趺赐ㄟ^(guò)肝代謝)，比大分子生產(chǎn)成本更低、研發(fā)簡(jiǎn)單、無(wú)免疫原性的特點(diǎn)。據(jù)了解，目前已有 56 個(gè)上市多肽藥物，另有近 200 個(gè)進(jìn)入臨床研究的多肽藥物。

　　《藥物化學(xué)雜志》發(fā)表一篇有關(guān)多肽藥物研究進(jìn)展的綜述，全面討論了目前多肽類藥物研發(fā)現(xiàn)狀和前沿技術(shù)。多肽藥物一般指 2 -50 個(gè)氨基酸的短肽，再長(zhǎng)就算是蛋白藥物了。雖然多肽在大小、合成難易、選擇性、活性等諸多性質(zhì)介于小分子藥物和生物大分子藥物之間，但是現(xiàn)在多肽藥物占有的空間還非常有限。多肽藥物只占整個(gè)藥品銷售的 5%，其中一多半是胰島素類似物(把胰島素算作多肽本身就比較勉強(qiáng)，51 個(gè)氨基酸)，剩下主要是 GLP 類似物和梯瓦的 MS 藥物格拉替雷。所以多肽藥物在市場(chǎng)份額和機(jī)理多樣化方面遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于其它兩類主要藥物。

　　多肽雖然比小分子活性、選擇性更好、無(wú)藥物相互作用(因?yàn)椴辉趺赐ㄟ^(guò)肝代謝)，比大分子生產(chǎn)成本更低、研發(fā)簡(jiǎn)單、無(wú)免疫原性，但也有致命缺陷，最主要是過(guò)膜性和代謝穩(wěn)定性差。穩(wěn)定性可以通過(guò)引入非天然氨基酸、beta 氨基酸、側(cè)鏈修飾、阻斷水解位點(diǎn)、形成剛性大環(huán)等技術(shù)解決，但過(guò)膜性是個(gè)重要技術(shù)障礙。對(duì)于細(xì)胞表面靶點(diǎn)多肽也是以激動(dòng)劑為主，因?yàn)檗卓箘┬枰蛢?nèi)源配體競(jìng)爭(zhēng)，所以劑量要更高，注射不方便。而絕大多數(shù)成藥靶點(diǎn)是需要抑制劑。

　　這些技術(shù)障礙可能限制了多肽技術(shù)在現(xiàn)代藥物發(fā)現(xiàn)的廣泛應(yīng)用。早期的多肽藥物主要改造天然荷爾蒙(激動(dòng)劑)如胰島素、GLP- 1 等，天然產(chǎn)物盛行的時(shí)候也發(fā)現(xiàn)過(guò)一些多肽天然產(chǎn)物如萬(wàn)古霉素、環(huán)孢素。蛇毒里多肽毒素很多，降壓藥 ACE 抑制劑和 GLP 激動(dòng)劑艾塞那肽的先導(dǎo)物都來(lái)自蛇毒多肽。現(xiàn)在這兩個(gè)發(fā)現(xiàn)模式都不再是主流，所以多肽的這些優(yōu)勢(shì)也發(fā)揮不出來(lái)。另外把這些先導(dǎo)物改造成藥物絕非易事，(peptidomemetics)曾是一個(gè)很熱門的研究方向，但進(jìn)展緩慢，現(xiàn)在已經(jīng)做的人已經(jīng)不多了。

　　在組學(xué)和高通量篩選為主流的現(xiàn)在，多肽主要以兩個(gè)切入點(diǎn)加入主流新藥發(fā)現(xiàn)。一是多肽組學(xué)，主要利用質(zhì)譜和信息學(xué)技術(shù)尋找活性多肽先導(dǎo)物。二是超大編碼多肽化合物庫(kù)。這第二個(gè)技術(shù)是未來(lái)多肽藥物研究的主要方向。現(xiàn)在 DNA 編碼組合化學(xué)正在成為一個(gè)重要的先導(dǎo)物發(fā)現(xiàn)技術(shù)，而編碼多肽合成技術(shù)其實(shí)更早。一個(gè)技術(shù)是把 mRNA 和這個(gè) mRNA 編碼的多肽通過(guò)化學(xué)片段鏈接在一起。這個(gè)技術(shù)可以合成千億多肽化合物庫(kù)，然后通過(guò)親和力篩選找到活性先導(dǎo)物，最后依靠連在一起的 mRNA 反譯成 DNA 然后 PCR 間接鑒定多肽序列。更新的技術(shù)可以編入非天然氨基酸、直接成環(huán)修飾，增加優(yōu)質(zhì)先導(dǎo)物的發(fā)現(xiàn)幾率。

　　現(xiàn)在已有 56 個(gè)上市多肽藥物，另有近 200 個(gè)進(jìn)入臨床研究的多肽藥物。隨著所謂 nondruggable* 小分子活性不夠、大分子無(wú)法到達(dá)靶點(diǎn)的增加，多肽因?yàn)榻Y(jié)構(gòu)多樣性、與蛋白(本身是多肽)的互補(bǔ)性可能填補(bǔ)小分子與生物大分子之間的空白。編碼多肽化合物庫(kù)幾乎可以找到任何靶點(diǎn)的高活性配體(不超過(guò) 10 個(gè)氨基酸)，基于結(jié)合力的篩選技術(shù)也越來(lái)越成熟，所以多肽可能會(huì)以嶄新的姿態(tài)進(jìn)入現(xiàn)代新藥發(fā)現(xiàn)(不僅是荷爾蒙改造或天然產(chǎn)物篩選)。當(dāng)然過(guò)膜性是個(gè)重要障礙。解決這個(gè)問題一是需要進(jìn)一步研究化學(xué)修飾與過(guò)膜性的構(gòu)效關(guān)系，二是需要發(fā)明更敏感、準(zhǔn)確的過(guò)膜性測(cè)試技術(shù)。只要有足夠的動(dòng)力，這些技術(shù)難題是可以解決的。